Defisiensi Androgen Pada Proses Penuaan Pria

Definisi

•         Proses penuaan  secara normal menurunkan fungsi  axis hipothalamus-pituitary-gonadal (Liu et al, 2007).

•         Pada pria mempunyai variabilitas yang signifikan mengenai onset usia, masa berlangsungnya dan keparahan penurunannya.

•         Syndrome :

ü  Andropause

ü  Androgen Decline in the Aging Male (ADAM)

ü  Late Onset Hypogonadism (LOH)

ü  Testosteron Deficiency Syndrome  (TDS)

Syndrome klinis dan biokimia yang berhubungan dengan pertambahan usia dan secara karakteristik ditentukan oleh penurunan testosteron (T) dengan atau tanpa perubahan sensitivitas reseptor androgen.

Sejarah

•         Pentingnya gonad dalam pemeliharaan homeostasis tubuh telah diakui sejak dahulu.

•         Hubungan usia lanjut dengan hipogonadisme  telah diakui secara luas sejak akhir abad 19. Brown-Sequard mengamati peningkatan kekuatan fisik dan kapasitas intelektualnya sendiri setelah pemberian suatu liquid testiculaire dari gonad binatang.

•         Laqueur mengeksplorasi efek substansi yang diproduksi dan disekresi testis, dan mengisolasi androsterone dan testosterone (David et al, 1935).

•         Pada 1935 Adolf Butenandt dan Ruzicka mensintesis hormon, yang disebut testosterone (Nobel Prize Chemistry 1939).

•         Perkembangan sediaan injeksi berkembang dan digunakan untuk gangguan seksual sampai pencegahan benign prostatic hyperplasia selama Perang Dunia II (Cuneo, 1938).

•         Pada akhir Perang Dunia II muncul syndrome "male climacteric" yang berhubungan dengan rendahnya level testosteron (Werner, 1946).

•         Penggunaan testosteron yang semakin berkembang mulai disalahgunakan (Thompson, 1946)

Epidemiologi

•         Peningkatan populasi dan peningkatan harapan hidup diikuti dengan peningkatan syndrome hypogonadism dan penggunaan obat-obatan hormonal.

•         Dalam upaya untuk mengurangi kelangkaan data deskriptif epidemiologi defisiensi androgen :

ü  the Massachusetts Male Aging Study (MMAS)

ü  the Boston Area Community Health (BACH)

ü  Australian study

ü  the European Male Aging Study

•      Dipengaruhi perbedaan geografi, budaya dan latar belakang etnis (Wu et al, 2008)

Fisiologi

•         LH memodulasi biosintesis T oleh sel-sel Leydig dan juga mengontrol sekresinya (Harry et al,2001).

•         Sel Leydig mengalami hibernasi setelah LH disupresi pada hewan coba (Chen, 1999).

•         Pada tikus, pada penuaan hipotalamus terjadi proses apoptosis yang menyebabkan penurunan produksi gonadotropin (Morales, 2003). Meskipun belum terbukti pada manusia,  proses ini mungkin menjelaskan penyebab fundamental TDS.

•         Sel Sertoli tidak memiliki dampak yang besar selama LH aktif (Muda et al, 2000).

•         Bagian Nucleus paraventricular hipothalamus, kelenjar piuitary, dan peptida ghrelin yang mempengaruhi sel-sel Leydig.

Diagnosis

•         Diagnosis klinis TDS  ditentukan oleh rendahnya level T dalam serum dan gejala klinis.

•         Pada prakteknya sulit dilakukan.

•         Digunakan intervensi terapi sebagai pendekatan diagnosis.

•         Diagnosis ditentukan : adanya gejala, rendahnya level T dalam serum, respon positif terapi.

•         Paling sering adalah kelelahan, penurunan gairah seksual dan dysphoria.

•         Erectile dysfunction alasan yang paling sering ditemukan pada pasien untuk datang ke dokter.

•         Pada pemeriksaan fisik, atrofi testis biasanya muncul bersama dengan gejala penurunan rambut kepala dan pubis.

•         Sarkopenia, pertambahan lemak, sekuele osteoporosis merupakan gejala lain yang sering muncul.

1.    St Louis University's ADAM

Kuesioner gejala

Sensitifitas 88%, Spesifitas 60%

           

2. The Aging Male Survey AMS

Kuesioner gejala

Sensitifitas 83%, Spesifisitas 39%

3. The MMAS

Kuesioner gejala dan epidemiologi

Sensitifitas 60%, Spesifisitas 59%

Kuesioner berguna untuk alat skreening tetapi kurang dapat diandalkan untuk tujuan diagnosis

•         Level T menurun ketika SHBG  meningkat pada proses penuaan.

•         Free T dan yang terikat dengan albumin mampu masuk ke dalam jaringan dan bertanggungjawab terhadap aksi T. Sedangkan T yang terikat SHBG tidak dapat masuk jaringan dan tidak aktif.

•         Komponen free T dan T yang terikat dengan albumin disebut komponen aktif, Bioavailable T (BT).

•         Pengukuran level testosteron dilakukan di pagi hari walaupun pengulangan pengukuran kadang juga diperlukan.

•         Borderline : 250 - 360 ng/dL (9-12 nmol/L), dilakukan trial terapi 3 bulan.

1.      Radioimmunoassay

2.      Nonradioactive immunoassay kits

3.      Automated platform assay

•      Variabilitas : nilai 297 ng/dl (10.3 nmol) menunjukkan variasi dari 160-508 ng/dl (5.5-17.6 nmol)

  

•         Pada usia muda, dan sedikit pada usia tua terjadi irama sirkadian, dengan tingginya nilai di pagi hari.

•         Variabilitasnya  + 20% dari minggu ke minggu.

•         Minimal kriteria diambil 2 sampel pagi dalam 1 minggu.

•         Yang paling mendekati Bioaavailable T :

1.       free T jika diperiksa dengan ultracentrifugal ultrafiltration atau teknik dialysis

2.      Teknik presipitasi ammonium sulfat

3.      Perhitungan free T atau BT dengan mengukur T dan SHBG dengan atau tanpa level albumin.

•         Pengukuran langsung BT dan fT sangat mahal.

•         cFT (calculated free T) dihitung dengan mengukur total T den SHBG (Vermeulen, 1999).

•         Kelemahan perhitungan:

ü  perbedaan level SHBG bervariasi pada berbagai alat

•      Karena kesulitan-kesulitan yang muncul pada penilaian secara biokimiawi, dan nilainya yang tidak selalu selaras dengan gejala klinisnya maka digunakan trial diagnosis/terapi selama 90 hari pemberian T.

•      Dehydroepiandrosterone DHEA

•       Growth Hormone GH

•       Melatonin

•      Thyroxine, Prolactine, Leptin

Terapi

•         Pilihan terapi dengan testosterone

1.       Intramuskuler injeksi

2.       Preparat oral

3.       Metode buccal dan nasal

4.      Terapi transdermal

5.      Dihydrotestosteron

6.      7α-Methyl-19-Nortestosteron

7.      Selective Androgen Receptor Modulators

Intramuskuler injeksi

•         Long acting dengan konsentrasi maksimum + 72 jam, tidak berpengaruh terhadap irama sirkadian T normal.

•         Level DHT biasanya tetap normal, tetapi E2 meningkat.

•         Diberikan setiap 10 - 21 hari untuk mempertahankan nilai normal T.

•         Efektif dan efisien

•         Obat baru Nebido T undecanoat.

•         Setelah loading dose  dan dosis 750-1000 mg setiap 12 minggu memberikan hasil level serum normal  yang stabil.

Preparat Oral

•         Bersifat toxic terhadap hepar dan merubah profil lipid

•         Tidak direkomendasikan

•         Andrial (oral T undeconat) tidak toksik terhadap hepar, diberikan bersama makanan yang mengandung 20 g lemak supaya T dapat diabsorbsi.

•         Kekurangan : harganya mahal.

Metode Buccal dan Nasal

•         Striant (mucoadhesive delivery system) diberikan dalam bentuk permen 30 mg 2x/hari.

Metode nasal masih dalam penelitian

Metode transdermal

•      Dalam bentuk patches dan gels

•      Menormalkan level serum T dan menimbulkan kembali variasi fisiologis diurnal dengan nilai normal E2 dan DHT.

•      Menyebabkan reaksi kulit

•      Bentuk gel lebih tidak iritatif

•      Pemberian setiap hari pada perut bagian atas, dada, lengan atas, dan dihindari mandi 2-4 jam untuk memberikan hasil yang optimal dan dihindari kontak dengan kulit orang lain.

•      Meningkatkan fungsi seksual, mood dan meningkatkan lean body mass, kekuatan otot den menurunkan massa lemak.

•      Axiron (aplikasi pada axilla), Fortesta (paha).

Dihydrotestosteron

•         Penggunaannya dapat untuk mencegah pembesaran prostat.

7α-Methyl-19-Nortestosteron

Mempunyai biopatensi tinggi (10x testosteron), efek antiandrogen dan efek anabolik  ke otot, sedikit efek ke prostat.